#1 前言

“平台化”战略的核心理念是实现统一性、标准化和兼容性。然而，在推进平台化的过程中，有一点对于技术研发领域的同仁们来说是心照不宣的——“灵活性”的追求。

在中国，抗体工艺的开发这一过程曾被比喻为“摸着石头过河”，在过去不到十年的时间里，抗体融合蛋白从复杂的抗体领域中破茧而出，我们见证了一系列创新抗体结构的涌现，包括双特异性抗体、多价抗体、单链抗体和纳米抗体等。这些构型的相继问世，为工艺开发平台的灵活性提供了一个真实世界的检验场，我们得以观察和验证平台在应对多样化需求时的适应性和创新能力。

#2 150+分子，50+结构

智享生物的首秀便是承接一项双特异性抗体的IND项目，智享团队拥有处理复杂抗体工艺的深厚技术积累，在过去的六年中，智享生物成功地应对了一系列工艺开发中的挑战。目前，智享生物的专业团队已经承接并完成了150多个项目，这些项目涵盖了从临床前阶段到工艺验证，再到上市后工艺变更的全方位需求，涉及超过50种不同的分子类型。

#3 这么多分子类型，怎么做平台化？

智享生物有着丰富的下游工艺开发经验，累计开发了100多个项目的工艺，其中包括40多个单克隆抗体项目、30多个双/多特异性抗体项目、12个融合蛋白项目、15个非标签重组蛋白项目，并据此建立了四种类型的纯化平台。

不同抗体类型的开发难度

单克隆抗体：作为主流抗体类药物，多数产品已经进入到临床Ⅲ期或商业化阶段，因此工艺开发更侧重于成本控制、质量可比性。此类工艺面临诸多挑战，如电荷异构体的控制、高浓度超滤、填料寿命等。

双/多特异性抗体：双/多特异性抗体的不同抗原结合位点带来了巨大的治疗潜力，但其对下游工艺的挑战也非常多，比如产品稳定性、产品相关杂质（如聚集体、错配产品、半抗等）的去除等。

融合蛋白：通常具有分子量大或pI较低等特性，可能导致层析过程中的非特异性吸附，从而面临HCP难去除、稳定性不佳等工艺挑战。

非标签重组蛋白：具有分子设计简单、免疫原性低、成本低等优势，在重组疫苗、凝血酶、胶原蛋白领域有着广泛的应用，但因其缺乏亲和层析步骤，往往在纯度和HCP残留去除上面临诸多工艺挑战。

#4 我们的应对策略

4.1 高通量筛选策略

高效快速筛选不同厂家、不同填料基质和不同配基的填料，并对此进行DOE，以期筛选并优化得到最佳的工艺参数。

案例1：某商业化项目，因亲和填料寿命短，智享生物借助高通量筛选策略对填料清洗方法进行筛选，最终延长填料寿命至原工艺填料寿命1.5倍，成本降低至原工艺的34%。

4.2 HCP残留去除策略

依托11个HCP残留挑战项目，通过填料筛选、层析pH、盐浓度、添加剂和温度等参数的调整，以有效去除与目的蛋白非特异性结合或pI相近的HCP。

案例2：某IND项目，分子类型为Fc融合蛋白，pI低，由于HCP中含有一定量的脂酶，导致吐温降解。智享生物借助HCP残留去除平台策略，使得在收率不变的前提下，HCP残留降低到原工艺的1/30，同时单体纯度提升2%，物料成本降低至63%。

4.3 电荷异构体控制策略：

依托超过5个电荷异构体挑战项目，通过填料筛选、层析pH、盐浓度、添加剂和温度等参数的调整，优化工艺参数以期控制电荷异构体在可比性范围内，同时去除变更后出现的新的电荷异构体峰。

案例3：商业化项目，分子类型为单克隆抗体，上市后变更后上游酸性组分偏高5%以上，借助电荷异构体控制策略，给客户提供2种工艺路径选择，使得变更后的工艺酸性组分去除能力提升超过5倍。

4.4 开发新型制剂技术

探索新的制剂技术，如纳米技术或脂质体，以提高复杂抗体的稳定性和生物利用度。

#5 参考文献

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