《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》
2024年6月
1、目的和依据 为规范临床试验期间生物制品药学研究和变更，满足不同阶段临床试验用样品的基本要求，加快生物制品临床试验及上市进程，促进生物制品全生命周期管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》，特制定本技术指导原则。 2、适用范围 本指导原则适用于在中国境内获得临床试验默示许可的生物制品，包括预防用生物制品和治疗用生物制品，涉及获得临床试验默示许可后到提交上市许可申请前的整个“临床试验期间”发生的药学方面的变化和/或更新，涵盖生产用原材料、生产工艺、质量、稳定性及包装系统等的研究和变更。基因治疗、细胞治疗类生物制品临床试验期间的研究和变更也可借鉴本指导原则基本理念开展研究，同时需结合相应技术指南开展产品特异性的变更研究。本指导原则不适用于血源筛查的体外诊断试剂。 3、参考强制性 生物制品复杂多样，本指导原则属生物制品临床试验期间药学研究和变更的一般性要求，仅反映现阶段我们的认知和观点。临床试验申办者在进行临床试验期间生物制品药学研究和变更时，可参考本指导原则，结合品种特点具体问题具体分析， 开展充分的评估和研究， 推进生物制品上市开发进程。 4、不同维度的考量 4.1、阶段性考量 原则上，生物制品临床试验期间对安全有效性有重大影响的变更应在确证性临床试验结束前完成， 原液生产工艺应基本稳定，制剂处方和工艺应确定，工艺规模和控制应有代表性使确证性临床试验阶段的规模、工艺等方面与商业化生产的衔接更加密切。 鼓励临床期间的药学变更获得临床试验安全有效性数据支持。 由于生物制品临床研发具有不确定性，完成确证性临床试验后的药学变更难以避免。即便如此，可能对生物制品安全性和有效性有重大影响的药学变更，一般不建议在该阶段实施，除非有充分的数据支持。 4.2、不同类型生物制品的考量 4.2.1、创新型生物制品 在早期临床试验阶段，一般应确立安全相关的CPP和生产过程控制IPCs项目、可接受限度，并对非安全相关的CPP和IPCs进行必要的监测。 随着药学研究的推进，对药物、生产工艺的理解不断加深，逐步确定CPP及IPCs的范围。 在确证性临床试验阶段，鼓励采用拟商业化生产规模的工艺，并进行质量标准的更新、完善。 4.2.2、改良型生物制品 根据药物特点、改良程度、改良与安全的相关性等信息，结合临床试验期间研发策略适时完成各阶段的药学研究和变更。 4.2.3、按已上市生物制品（ 含生物类似药） 申请的生物制品 开展全面的临床前比较研究，临床试验期间宜在商业化生产规模的基础上，着重于局部调整优化和衔接性研究，为上市做准备。在减免阶段性临床试验及人体数据要求时，若发生有重大影响的药学变更，药学研究数据不仅需确保受试者的安全，还应支持药物有效性的评价。 4.3、基因工程重组蛋白类的考量 应采用现有先进的分析手段逐步全面确认一级结构、高级结构、翻译后修饰、生物学活性（ 效价）、产品相关物质和杂质等。对于偶联/修饰的蛋白或多肽类等产品，还需参考相关技术指导原则对修饰/偶联的位点、比例等质量属性进行研究。 临床试验期间发生变更时，当药学可比性研究不足以排除变更带来的安全性风险时，应开展相应的非临床/临床可比性桥接研究。 5、药学变更风险评估和可比性研究 5.1、早期临床阶段 风险评估需结合非临床安全性评价结果和早期临床研究评估药学变更对于受试者安全性可能产生的影响。 可比性研究通常不如上市后的全面，在未对安全性产生负面影响的基础上，鼓励质量不断提高。 5.2、确证性临床阶段 风险评估除需重点关注受试者安全性外，还需兼顾临床试验结果的科学性。 对完成确证性临床试验后的变更进行风险评估时，要将药物的质量管理体系是否完善考虑在内。同时风险评估应包括对所有变更的逐项审查，明确变更的原因并考虑变更潜在影响的风险。 应按照 ICH Q5E 和上市后变更的要求进行全面的可比性研究。 6、药学变更 申办者评估认为可能增加受试者安全性风险的变更，应当按《药品注册管理办法》相关要求提出补充申请，认为不影响受试者安全的，可以直接实施，并在研发期间安全性更新报告中报告。确证性临床试验完成后的生物制品药学变更可在上市申请前提交补充申请或上市申请时一并提交。
关于主讲人
拥有14年丰富的生产、质量管理经验，熟悉抗体，小分子和细胞药物的研发、商业化以及MAH制度下的质量管理体系。先后参与国内多个商业化上市药品的质量管理，包括NMPA、EMA、FDA及日本PMDA注册现场检查、工艺变更补充申请和GMP符合性检查等。
毕业于华东理工大学，获得工程管理硕士学位。
