《国家药监局药审中心关于发布《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》的通告（2024年第14号）》的概述与解读
2024年4月
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）兼具大分子药物和小分子药物的双重属性，如强效作用、靶向性、可能疏水性较高、表面电荷不规则、构象稳定性差、异质性高。
针对ADC产品的特点，本指导原则从生产工艺、处方开发、质量研究和控制方面的维度，以及临床试验申报、临床试验期间、上市申报等不同阶段对ADC产品的药学研究提出了一般原则：
1、生产工艺方面，应注意将各组分作为一个整体，综合考虑整体生产工艺的杂质、病毒安全性等风险及控制；处方开发方面需开发合适的配方，平衡裸抗、小分子和偶联的稳定性，密切关注制剂中蛋白的聚集和颗粒形成、有效载荷的脱落等情况；质量研究和控制方面，需将结构特性、纯度和杂质、异质性、生物学活性、有效载荷分布等关键质量属性进行充分表征。
2、不同研发阶段，ADC产品应注意不同问题：临床试验申报阶段，应重点关注影响临床安全性的因素，如临床样品生产过程对病毒安全、微生物安全、无菌保障等方面的控制；临床试验期间，需逐步确认关键质量属性等，建立稳定的生产工艺和完善的质量控制体系，可比性研究尤其应关注上游工艺变更造成的裸抗、小分子的质量属性的差异是否会对后续偶联工艺或ADC关键质量属性产生不良影响；上市申报阶段，应确定关键工艺步骤和关键工艺参数，并对关键质量属性进行控制。
此外，本指导原则对ADC产品申报上市阶段的药学研究提出以下建议性技术要求：
1、对于生产用物料，应建立良好、规范的质量管理体系，并参照《中国药典》等相关要求基于风险评估原则进行控制；细胞基质应符合《中国药典》通则“生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”的相关要求；使用的其他生产用物料应符合《中国药典》通则“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”和ICH Q11的相关要求；对于化学结构和生产工艺较为复杂的起始物料，应对其质量进行全面的分析和合理的控制；应对耗材和容器开展风险评估或相应的相容性研究，ADC生产过程中如果需要有机溶剂，则生产过程中直接接触的材料应能耐有机溶剂且浸出物需符合相关要求，同时需关注浸出物对产品质量的影响，对于疏水性较高的ADC产品，还需关注ADC分子与除菌滤膜的非特异性结合，选择合适的滤膜。
2、对于生产工艺，裸抗需要从ADC产品分子的设计和生产的整个过程关注其对ADC原液生产过程的影响，以及对最终ADC产品质量的影响，如赖氨酸介导的偶联技术的ADC药物，需要考虑裸抗的N末端赖氨酸残基水平以及裸抗溶液中的氨基酸成分；对于半胱氨酸介导的偶联技术的ADC药物，需要关注裸抗的半胱氨酸相关变异体；偶联反应需特别关注有机溶剂的选择，小分子的投料比例、pH、温度、裸抗浓度等参数，控制聚体和非特异性偶联的产生，建议关注偶联工艺中抗体二硫键的还原位点和还原比例（如适用）、偶联位点和结合数量的控制、有效载荷的分布、杂质的偶联情况等；ADC处方开发应兼顾考虑裸抗、小分子的稳定性，确定合适的制剂处方；工艺优化方面，需特别关注工艺放大和转移前后关键质量属性如载药分布、DAR值和偶联位点的可比性，杂质的去除能力、生物学活性等。
3、质量研究与质量标准方面，裸抗的质量研究要求和抗体药物的要求基本一致，此外，还需对可能影响偶联工艺的质量属性，如抗体的氧化水平等，进行充分的研究和适当的控制；对于通过基因工程技术在抗体特定位点引入半胱氨酸或包含活性反应基团的非天然氨基酸进行抗体修饰的，需对修饰位点进行确证；ADC产品需额外增加偶联引起的关键质量属性，如DAR、载药分布、偶联位点（包括非目标偶联位点）、未偶联的裸抗、游离小分子及其衍生物（如降解产物和/或与淬灭剂的反应产物）、异质性等的研究和控制；对于具有高度异质性的ADC产品（即使是利用定点偶联技术的产品），需采用具有足够分辨率的可靠分析方法进行全面表征。
4、稳定性研究的研究方案应结合产品自身的特点、生产工艺、临床用药方案等情况设计，一般包括长期试验、加速试验、影响因素试验、运输稳定性试验和使用中稳定性试验等，考察项目应全面、合理，根据产品剂型的特点，选择对产品的安全性、有效性等有重要指示意义的项目。
5、对于包装及容器密封系统，应注意ADC产品的疏水性可能会导致对密封容器的非特异性粘附，应基于产品特性选择合适的包装容器。
关于主讲人
具有近十年的生物制品注册申报工作经验，负责过多个创新生物药和生物类似药的IND、NDA/BLA申报以及上市后和临床阶段的补充申请，参与过早期PD-1单抗的研发和上市申报。在智享生物任职期间，带领团队为乙方客户获得60+份临床许可，申报地区包括中国、美国、澳洲和新西兰，产品类型涵盖单抗、双抗、多抗、纳米抗体、融合蛋白、ADC、细胞治疗类产品和疫苗等，剂型包括水针、冻干、预充针和雾化吸入剂等。此外还负责上市申请项目、上市后药学重大变更项目、临床阶段药学重大变更项目的申报工作。
