一文看懂药品注册申报资料撰写要求及IND申报过程中的审评关注点——3.2.S.3 特性鉴定章节。
药品注册申报资料作为药品整个研发与生产周期的呈现载体，是药品临床试验和上市申报的关键组成部分，受到药品监督管理部门的重视。申报资料的完整性及合规性，能节约大量与官方机构沟通的时间，免去不必要的发补，提高审评速度，因而是注册申请人的工作重点。
自国家药监局药审中心发布的《药品注册申报资料格式体例与整理规范》的通告（2020年第12号）实施后，申报资料的格式及撰写要求参考ICH《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》指导原则进行。本文将结合实际的申报经验，总结归纳CTD中的模块三之“3.2.S.3特性鉴定”章节的撰写要求以及IND阶段CDE/FDA审评的关注点。
“3.2.S.3特性鉴定”作为生物制品原液结构和基础理化性质研究的章节，参考ICH Q6B指导原则，从物理化学性质、生物学活性、免疫化学性质、纯度及杂质方面对目标产品和产品相关物质进行研究，对产品质量进行全方面评价。
其中，在“3.2.S.3.1结构和理化性质”章节，一般要求提供一级结构和高级结构、翻译后修饰、纯度、生物学活性等的详细信息，具体内容见表 1。
表 1 - 3.2.S.3.1结构和理化性质主要内容 除上表中列举的检测项目外，还需结合产品分子和靶标的性质，考虑添加免疫化学性质方面的研究，如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），以及补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。 在“3.2.S.3.2杂质”章节，参考ICH Q3A、Q3C、Q5C、Q6B指导原则，通常从产品相关杂质和工艺相关杂质两个方面对生物制品的杂质进行分析。产品相关杂质为产品在生产/贮存过程中产生的变异体，如分子大小变异体和电荷变异体；工艺相关杂质为生产过程中或下游工艺中产生的杂质，如宿主细胞蛋白和残留溶剂等。因此，应在本章节对上述杂质的安全性进行控制和评估。一般说来IND阶段，主要通过两种方式进行：一种是将产品相关杂质以及宿主细胞蛋白残留、宿主细胞DNA残留、Protein A残留纳入产品放行检测中，通过质量标准的控制来保证安全性；还有一种是将工艺中的添加物，如消泡剂、L-蛋氨酸亚砜亚胺、泊洛沙姆等纳入中间过程检测中，除了检测其残留量外，还应结合国内外公认的杂质安全性评估方法，判断其是否满足安全限度。 结合我司丰富的国内外IND申报经验，我们对“3.2.S.3特性鉴定”章节在CDE/FDA审评中的关注点进行了归纳（以抗体类和偶联类产品为例），见表 2。
表 2 –生物制品结构表征和杂质评估审评关注点
综上，应基于对不同产品特性的了解，结合上述“3.2.S.3特性鉴定”章节中的主要内容和审评关注点，进行结构表征和杂质安全性相关研究，最终递交高质量的IND申报资料，加快IND审评进度和提高获批成功率。
关于主讲人
具有近十年的生物制品注册申报工作经验，负责过多个创新生物药和生物类似药的申报以及上市后和临床阶段的补充申请。智享注册团队已助力客户获得60+份临床许可，申报地区包括中国、美国、澳洲和新西兰。 智享生物项目经验丰富，为上市申请项目、上市后药学重大变更项目、临床阶段药学重大变更项目做申报支持。其中已有一个项目获批上市，已签订12个晚期临床项目，通过2个项目现场核查。
