国家药监局药审中心关于发布《治疗用重组蛋白产品临床试验申请病毒清除工艺平台验证技术指导原则（试行）》的通告(2024年第2号)
2024年1月
采用特定产品代表性批次工艺中间品和缩小模型开展验证研究是确定实际生产工艺病毒清除性能有效性和稳健性的主要途径。近年来，采用病毒清除工艺平台验证（以下简称平台验证，Platform Validation，PV）技术，对经充分表征的治疗用重组蛋白产品生产工艺进行病毒清除安全性评估的方法逐步获得认可。
本指导原则旨在为平台验证的建立和应用提出科学建议和一般性的技术要求，适用于采用哺乳动物细胞、昆虫细胞或其他与人类具有病毒交叉感染风险的真核细胞生产，并使用平台验证替代采用特定产品开展病毒清除工艺验证的治疗用重组蛋白产品的临床试验申请。
对平台验证建立的要求
充分的病毒清除验证研究经验积累，科学的生产工艺开发和应用数据体系以及全面的内、外部知识储备是平台验证的基础。工艺模块是平台验证建立的基本单元，可以基于对已开展验证研究数据的科学分析和汇总而建立；也鼓励通过针对性地开展多因素正交分析所形成的数据包而建立。平台验证建立的目标是确保采用所建立工艺模块评估其他类似产品生产工艺病毒清除性能的有效性和稳健性。平台验证的建立过程中，应着重从以下方面展开研究。
1、生产用细胞质
考虑不同类型生产用细胞基质在外源病毒的易感性、内源性病毒或病毒颗粒的特征和病毒载量水平、验证用指示病毒和病毒清除工艺评价要求等方面的差异，工艺模块应基于采用相同细胞基质表达并制备特定产品（工艺中间品）开展病毒清除验证研究的结果而建立。
2、指示病毒
指示病毒的种类应根据生产用细胞基质和目标建立工艺模块的工艺特点进行选择，相同工艺模块采用的指示病毒应保持一致。指示病毒的质量和滴度应满足平台验证的需求。
3、产品（工艺中间品）
根据特定工艺步骤中产品对病毒清除效果的影响，对工艺模块建立中所使用产品的代表性进行充分的评估。例如，在特定条件下，建议关注低pH病毒灭活步骤中的目的蛋白浓度，或病毒截留过滤步骤中可能影响样品粘度或微粒形成的潜在因素等。
4、病毒清除工艺
目前，在治疗用重组蛋白产品常用病毒清除工艺中，溶剂/去污剂病毒灭活、低pH病毒灭活和病毒截留过滤工艺被认为具有稳健的病毒清除性能，适用于平台验证。应根据所开展研究合理拟定所建立工艺模块的工艺参数。
此指导原则还推荐了的各工艺参数，如对于低pH病毒灭活工艺，推荐参数为孵育pH ≤ 3.6，孵育温度≥ 15℃，孵育时间≥ 30分钟，氯化钠浓度≤ 500 mmol/L。当超出以上范围时，应开展产品特异性的验证研究或提供更为充分的研究数据以支持临床试验申请。
5、数据要求及检测方法
工艺模块应基于充分的案例或多因素正交分析数据而建立，具体数量应根据所拟定工艺参数的范围或组合的复杂程度确定。对于已充分表征的重组蛋白产品，如单克隆抗体，可基于3-5个具有相似特征属性和相似工艺生产的特定产品的验证研究结果建立工艺模块。相同工艺模块的病毒清除效果研究中建议采用原理相同的检定方法。病毒检测方法应参照《中国药典》或国际通行的技术指导原则等规范性文件执行。各工艺模块的病毒对数降低值应取各案例或正交分析获得的最差结果计；同时，仅下降因子≥ 4 logs的步骤可认定为有效步骤，下降因子≥ 1 log 的步骤可纳入工艺总体安全限度的计算。
最终，在应用平台验证前，应对工艺模块相较于拟申请产品和生产工艺的代表性进行充分的评估。平台验证应用的技术要求与平台验证建立阶段的技术要求基本一致。对于特定工艺步骤中所拟定的影响病毒清除性能的重要工艺参数应不超出对应工艺模块的最差条件，并对其它工艺参数进行对比，以确保缩小模型的适用性。当在病毒截留过滤工艺步骤采用平台验证时，应至少采用细小病毒作为指示病毒，进行一次特定产品的确认验证研究。
关于主讲人
具有近十年的生物制品注册申报工作经验，负责过多个创新生物药和生物类似药的IND、NDA/BLA申报以及上市后和临床阶段的补充申请，参与过早期PD-1单抗的研发和上市申报。在智享生物任职期间，带领团队为乙方客户获得60+份临床许可，申报地区包括中国、美国、澳洲和新西兰，产品类型涵盖单抗、双抗、多抗、纳米抗体、融合蛋白、ADC、细胞治疗类产品和疫苗等，剂型包括水针、冻干、预充针和雾化吸入剂等。此外还负责上市申请项目、上市后药学重大变更项目、临床阶段药学重大变更项目的申报工作。
